Our lab investigates how cells dynamically organize and regulate their internal compartments — membrane-bound organelles such as the ER, Golgi, autophagosome, mitochondria, endosomes, and lysosomes, as well as membrane-less organelles formed through liquid-liquid phase separation (LLPS). We aim to understand the fundamental principles governing organelle identity, interorganelle communication, and their roles in cellular homeostasis and disease.
우리 연구실은 세포가 어떻게 내부 구획을 동적으로 구성하고 조절하는지를 연구합니다. 소포체(ER), 골지체, 오토파고솜, 미토콘드리아, 엔도솜, 리소솜과 같은 막으로 둘러싸인 세포소기관뿐만 아니라, 액-액 상분리(LLPS)를 통해 형성되는 막 없는 소기관까지 그 연구 범위가 포함됩니다. 우리는 세포소기관의 정체성 유지, 소기관 간 신호 전달, 그리고 세포 항상성 및 질병에서의 역할을 지배하는 근본적인 원리를 규명하고자 합니다.
Membrane-bound organelles are not static compartments — they are highly dynamic structures whose identities, morphologies, and inter-organelle communications are continuously remodeled in response to cellular stress, infection, and disease. Our research focuses on understanding the molecular mechanisms that govern organelle dynamics under these conditions, and on leveraging this knowledge to develop strategies for enhancing therapeutic delivery.
We have established a research foundation spanning multiple aspects of organelle biology. We demonstrated that the HCV NS5A protein is selectively targeted for autophagic degradation as part of the host cell's antiviral defense mechanism (Kim et al., Nature Communications, 2016), and contributed as co-first author to the discovery that a Golgi-resident protein regulates autophagic flux under nutrient starvation to control organismal lifespan (Jung et al., Science Advances). We further co-authored work revealing the molecular mechanism by which membrane contact sites (MCSs) between the ER and endosome or ER and phagophore are dynamically regulated (Lee et al., Autophagy, 2021 and Yun et al., EMBO Reports, 2023).
Building on these foundations, we now aim to systematically elucidate how organelle dynamics — including autophagy, vesicular trafficking, and inter-organelle membrane contacts — are orchestrated during infection, stress, and pathological states, and what molecular switches drive these transitions.
A key translational goal of our lab is to apply this mechanistic understanding toward improving the efficiency of cell-based and nucleic acid therapeutics. In particular, we are investigating the cellular factors and organelle-level mechanisms that govern endosomal escape — the critical bottleneck step in which therapeutic cargo such as mRNA-LNPs must exit the endosomal compartment to reach the cytosol. By dissecting the cell biology of endosome dynamics and the factors that regulate membrane permeability at this stage, we aim to identify actionable targets for enhancing the intracellular delivery efficiency of next-generation therapeutics.
막으로 둘러싸인 세포 소기관은 정적인 구획이 아니라, 감염·스트레스·질병 상황에서 형태, 정체성, 소기관 간 커뮤니케이션이 끊임없이 재편되는 고도로 동적인 구조입니다. 저희 연구실은 이러한 조건에서 소기관 다이내믹스를 조절하는 분자적 메커니즘을 규명하고, 이를 치료적 전달 효율 향상으로 연결하는 연구를 수행합니다.
저희는 HCV 단백질이 숙주 세포의 항바이러스 방어 기전으로서 선택적 자가포식을 통해 분해되는 기작을 규명하였고 (Kim et al., Nature Communications, 2016), 골지 단백질이 영양 결핍 상황에서 자가포식을 조절하여 수명을 제어한다는 연구에 공동 1 저자로 참여하였습니다 (Jung et al., Science Advances). 또한 ER과 엔도솜 막 또는 ER과 phagophore 사이의 막 접촉부위(MCS)가 동적으로 조절되는 분자적 메커니즘을 규명한 연구에도 공저자로 기여하였습니다 (Lee et al., Autophagy, 2021 and Yun et al., EMBO Reports, 2023).
이를 토대로, 현재는 감염, 스트레스, 병리 상황에서 자가포식, 소포체 트래피킹, 소기관 간 막 접촉이 어떻게 통합적으로 조율되는지, 그리고 이 전환을 이끄는 분자적 스위치가 무엇인지를 체계적으로 규명하고자 합니다.
더불어, 저희 연구실의 핵심적인 응용 목표 중 하나는 이러한 기초 연구를 세포 치료제의 전달 효율 향상으로 연결하는 것입니다. 특히 mRNA-LNP 와 같은 거대 분자 치료제가 엔도솜 구획을 탈출하여 세포질에 도달하는 엔도솜 탈출(endosomal escape) 과정은 세포 내 전달의 핵심 병목 단계입니다. 저희는 엔도솜 다이내믹스와 이 단계에서의 막 투과성을 조절하는 세포 생물학적 인자들을 규명함으로써, 차세대 치료제의 세포 내 전달 효율을 높이는 새로운 표적과 전략을 제시하고자 합니다.
What is LLPS?
Liquid-liquid phase separation (LLPS) is a process by which specific proteins and nucleic acids spontaneously condense into dense, liquid-like droplets when their local concentration exceeds a critical threshold. These biomolecular condensates are held together not by a lipid bilayer but by multivalent weak interactions mediated by intrinsically disordered regions (IDRs), and their constituents exchange continuously with the surrounding environment. Critically, condensate material properties can transition from liquid droplets to gels or irreversible aggregates depending on cellular context. Stress granules, P-bodies, nucleoli, and transcriptional condensates are among the most well-characterized examples, with roles spanning RNA metabolism, stress responses, signal transduction, and gene regulation.
The membrane dimension of LLPS
While early LLPS research focused on condensates in the three-dimensional cytosol and nucleoplasm, biomolecular condensates are now known to form in close proximity to, directly on, or even incorporating cellular membranes. The two-dimensional constraint of a membrane restricts protein diffusion, lowering the threshold concentration for phase separation and producing smaller condensates. Functionally, membrane-associated condensates regulate signal transduction, membrane morphology, vesicle trafficking (Kim et al., Dev. Cell, 2023), endocytosis, autophagy, and inter-organelle tethering. We published a comprehensive review on the properties and biological roles of membrane-associated biomolecular condensates (Kim et al., Experimental & Molecular Medicine, 2024), establishing a conceptual framework for understanding condensates at membranes as spatially and temporally controlled functional units.
Our Research: Elucidating Organelle Function Regulation via Membrane-associated LLPS
A central question our lab seeks to answer is: does membrane-associated LLPS actively regulate organelle function, and if so, how?
LLPS 란 무엇인가?
액체-액체 상분리(LLPS)는 특정 단백질과 핵산이 임계 농도를 초과할 때 고밀도의 액체 방울 형태로 자발적으로 응집하는 현상입니다. 이렇게 형성되는 생체분자 응집체는 지질 이중층이 아닌 IDR 이 매개하는 다가 약상호작용에 의해 유지되며, 구성 분자들이 주변 환경과 끊임없이 교환되는 동적인 구조체입니다. 세포 환경에 따라 액체 방울에서 젤, 비가역적 응집체로 물성이 전환될 수 있으며, 스트레스 과립, P-body, 인(nucleolus), 전사 응집체 등이 대표적인 예로 RNA 대사, 스트레스 반응, 신호전달, 유전자 발현 조절 등 다양한 세포 기능과 연관되어 있습니다.
LLPS 와 막의 만남
초기 LLPS 연구는 세포질과 핵질이라는 3 차원 환경에 집중되었고 싶이어 막 자체를 포함하는 형태도 존재한다는 것이 밝혀졌습니다. 2 차원 막의 공간적 제약은 단백질 확산을 억제하여 더 낮은 임계 농도에서 상분리를 유도하고 더 작은 응집체를 형성하게 합니다. 막결합 응집체는 신호전달, 막 형태 조절, 소포체 트래피킹 (Kim et al., Dev. Cell, 2023), 엔도사이토시스, 자가포식, 소기관 테더링 등 다양한 막관련 세포 기능을 조율하며, 저희는 이에 대한 포괄적인 리뷰 논문을 발표하여 막에서의 응집체가 시공간적으로 제어되는 기능 단위로 작동한다는 개념적 틀을 제시하였습니다 (Kim et al., Experimental & Molecular Medicine, 2024).
우리의 연구: 막 결합 LLPS에 의한 세포소기관 기능 조절 연구
저희 연구실이 답하고자 하는 핵심 질문은 막결합 LLPS가 세포 소기관의 기능을 능동적으로 조절하는가, 그리고 그 원리는 무엇인가 입니다.